类风湿性关节炎是多种细胞因子联合起到的结果。针对单个细胞因子的大分子靶向药物，如肿瘤发炎因子(TNF)抑制剂，给RA化疗带给了突破，但也遇上了化疗效果大大提升的瓶颈。近年来，JAK抑制剂的经常出现为RA化疗的更进一步提高带给了曙光。

近日，在中华医学会风湿病与免疫学分会2019年年会上，北京协和医院风湿病与免疫学分会赵燕医生公开发表了为题《JAK-STAT通路:RA化疗的革新者?》的演说。赵燕博士为观众详细分析了JAK-STAT通路的起到机制，探究了JAK-STAT通路对临床化疗的救赎。“JAK抑制剂未来将会沦为化疗类风湿性关节炎的革命性药物，”他说道。

01JAK-STAT通路:免疫治疗的新靶点细胞因子是由体内多种细胞分泌的。它们所含六种小分子蛋白，调节先天免疫系统和适应性免疫系统，调节细胞生长和分化，修缮的组织受损。还包括:白细胞介素、干扰素、肿瘤发炎因子家族、遗迹性刺激因子、趋化因子、生长因子等:近300种细胞因子对细胞生长有刺激作用。

根据其细胞外蛋白质的结构,适当的不受体细胞分成免疫球蛋白受体I型细胞因子受体(也称作肝脏因子受体),II型细胞因子受体(也称作干扰素受体),III型细胞因子受体(也称作肿瘤发炎因子受体)和G蛋白耦合受体。它细胞内有所不同细胞因子的信号转导。在人体中，有所不同的细胞因子途径是有所不同的。目前有几十种免疫系统涉及的细胞通路，其中JAK-STAT是细胞内细胞因子数量的信号通路，主要是I/II型细胞因子的传送JAK-stat信号通路在JAK-stat通路中，细胞因子与受体融合，造成与受体相连的JAK再次发生二凝、磷酸化和活化;活化的JAK磷酸化受体上的酪氨酸残基曝露了stat的SH2融合位点。

stat通过SH2结构域与磷酸化受体融合而被磷酸化。磷酸化的stat构成同源二聚体，曝露其核定位序列(NLS)转入细胞核，调控基因的mRNA和拷贝。

JAK家族由Jak1、JAK2、JAK3和Tyk2蛋白构成。有所不同的JAK人组装载有所不同的信号(图2)，如jak1-jak2对免疫系统功能有最重要影响，如Th1细胞分化、NK细胞、巨噬细胞活化等;而jak2-tyk2主要细胞内IL-12/23细胞因子信号，调节IL-17分化等，与炎症密切相关。基础研究的了解给临床工作者带给了更加多的救赎。

JAK通路已沦为自身免疫性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤化疗的最重要靶点。02JAK抑制剂:类风湿关节炎化疗的革新者?在用作化疗类风湿性关节炎之前，JAK抑制剂早已经常出现在化疗血液病，如红细胞激增症。Jak1/JAK2抑制剂主要用作化疗高危骨髓纤维化。

在狼疮的发作机制中，后天免疫和先天免疫系统都起着最重要的起到。对JAK的诱导可以同时对二者产生一定的影响。临床研究证实，JAK抑制剂在化疗遗传性狼疮方面获得了较好的效果。

目前类风湿关节炎已沦为JAK抑制剂临床应用于的最重要研究领域。在中国上市的Toretib和baretinib是pan-JAK抑制剂。赵燕博士指出，JAK抑制剂的特异性否越高就越好，目前还没定论，必须更进一步的临床研究来探寻。

他认为，在应用于大分子靶向药物化疗类风湿性关节炎方面仍不存在许多不能解决的艰难。例如，大分子靶向药物不能与细胞外因子相互作用，可以通过静脉或皮下给药。它的生产成本低，运输和储存艰难。长年化疗患者有可能产生外用抗体，造成过敏和耐药。

大分子靶向药物的半衰期较长，对患者各有利弊。

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